Bagi industri farmasi memonitor dan mengontrol impurities pada obat-obatan dan bahan aktif merupakan hal yang penting dilakukan. Impurities dideskripsikan sebagai zat kimia yang tidak diharapkan ada di dalam bahan baku aktif (APIs) dan produk akhir.

Kehadiran zat ini, sekecil apapun, dapat mempengaruhi khasiat dan keamanan dari produk farmasi.

Tahun lalu, beberapa obat darah tinggi ditarik peredarannya dari Kanada, Eropa, dan Amerika Serikat karena adanya impurities. Obat tersebut mengandung zat NDMA dan azido. NMDA dapat muncul dari berbagai bahan baku industri melalui reaksi kimia seperti, yang melibatkan alkilamina dengan nitrogen oksida, asam nitrat atau garam nitrit. Sedangkan, azido atau azidomethyl-biphenyl-tetrazole adalah senyawa yang dapat terbentuk selama pembuatan bahan aktif dalam beberapa obat golongan sartan.

Obat-obatan yang mengandung zat pengotor (impurities), berbahaya jika sampai dikonsumsi oleh manusia. Efeknya dapat menyebabkan perubahan DNA dan berpotensi meningkatkan risiko seseorang terkena kanker.

 

Baca juga : Mikroskop digital

 

Sejalan dengan itu, pemerintah telah membuat pedoman mengenai cara pembuatan obat yang baik melalui Peraturan BPOM No 13 Tahun 2018. Evaluasi terhadap mutu obat-obatan dilakukan secara proaktif dan menyeluruh. Mulai dari bahan baku, kemasan, proses produksi, peralatan yang dipakai hingga personil yang terlibat.

Salah satu cara yang bisa digunakan untuk mendeteksi impurities adalah dengan menganalisis senyawa asam organik. Asam organik adalah senyawa organik yang memiliki gugus karboksil. Asam ini diklasifikasikan berdasarkan tipe rantai karbon (alifatik, alisiklik, aromatik, atau heterosiklik), kejenuhan, substitusi, dan nomor gugus fungsi. Beberapa contoh asam organik adalah asam format, asam asetat, asam propanoat, asam butanoat, asam pentanoat, dan asam krotonat.

Pendeteksian impurities melalui pengukuran asam organik tidak mudah dilakukan. Sebab, sifat asam organik tak jenuh yang sangat polar, berbobot molekul rendah, dan alifatik. Biasanya perusahaan farmasi menggunakan cara ini untuk mengevaluasi impurities dalam bahan awal (educt), menentukan produk yang rusak dalam pemantauan stabilitas formulasi atau mengendalikan kebersihan proses produksi.

Lalu, metode analisis apa yang bisa digunakan untuk mendeteksi asam organik secara akurat? Bagaimana cara menganalisisnya?

 

Monitor Impurities Melalui Asam Organik

Banyak metode analisis yang bisa dipakai untuk mengukur asam organik. Contohnya menggunakan mass spectrometry, gas chromatography, atau capillary zone electrophoresis. Namun, dengan menggabungkan ion chromatography (IC) dan mass spectrometry (MS), analisis impurities dapat dideteksi dengan lebih akurat. Metode ini memberikan sensitivitas dan selektivitas yang lebih tinggi serta waktu retensi yang cukup untuk asam organik berantai pendek.

Ion chromatography menggunakan penekan berbasis membran yang diregenerasi secara terus menerus menyebabkan konduktivitas latar belakang yang lebih rendah, memungkinkan elusi gradien, dan meningkatkan sensitivitas deteksi konduktivitas karena konversi analit menjadi asam yang sesuai. Deteksi mass chromatography menambah sensitivitas dan selektivitas kromatografi. Penekan bertindak sebagai desalter yang diregenerasi secara terus menerus yang memfasilitasi kombinasi eluen pH tinggi dengan deteksi MS.

 

Metode IC-MS Pada Asam Organik

Metode analitis yang digunakan untuk pemantauan impurities harus mampu mencapai kuantifikasi yang akurat. Hal ini dicapai ketika satu asam organik berlebih secara signifikan dibandingkan dengan yang lain. Untuk menguji reproduktifitas respon mass spectrometry, campuran asam organik disiapkan dengan konsentrasi asam 2-butynoic pada 25 mg/L dan asam organik lainnya pada tingkat 25 g/L (atau 0,1% dari 2 -asam butinoat) (Gambar 1). Sedangkan Gambar 2 memperlihatkan grafik dari larutan beberapa asam organik pada 50 g/L.

 

repeatability IC MSGambar 1: Kromatogram Single Ion Monitoring (SIM) asam organik (25 g/L) dengan 25 mg/L asam 2-butynoat.

 

matrix-free organic acid

Gambar 2: Kromatografi SIM dari larutan matrix-free asam organik (50 μg/L).

 

Kemudian, kedua larutan disuntikkan 10x, dan hasil analisisnya dapat dilihat pada Tabel 1.

robustness IC MS impurities

Tabel 1: Data ketangguhan untuk asam organik IC-MS dalam matrix-free dan matrix asam 2-butynoat (n = 10).

 

Konsentrasi tinggi asam 2-butynoic tidak berpengaruh pada waktu retensi atau reproduktifitas deteksi MS. Evaluasi channel SIM menunjukkan peak area yang sebanding dan RSD tinggi puncak dalam kisaran 4-10% untuk dua sampel, yang menggambarkan selektivitas dan pengulangan IC-MS untuk analisis jejak di semua komponen yang dianalisis, bahkan di konsentrasi tinggi asam 2-butynoic.

Dengan menggunakan metode IC-MS, perusahaan farmasi dapat meningkatkan identifikasi dan kuantifikasi asam organik. Tentunya dapat mengatasi tantangan signifikan dalam pemantauan impurities.